流感疫苗:跑在病毒肆虐之前

周五夜厨房|今晚,筹划一场初夏小聚会!




“技能、知识和组织都会改变,但人类面对疫病的脆弱,则是不可改变的。先于初民就已存在的传染病,将会与人类始终存在,并一如既往,仍将是影响人类历史的基本参数和决定因素之一。”

《瘟疫与人》的作者威廉·麦克尼尔在1970年出版的书中这样写道。时隔50年,对尚处于新冠疫情中的所有人来说,显然会对“脆弱之不可改变”有更刻骨的认识。




01

一支疫苗的诞生 


当下的人们,对待疫苗的态度是复杂的——太多的专家在公开场合提到,新冠疫苗将是终结这场疫情的最终解药,但解药的研制需要遵循科学的规律,尤其对于疫苗的受众,即健康的人群来说,安全性永远是第一位的,安全就意味着反复的检验与质量控制。


事实上,几乎所有疫苗生产在质量控制上花的时间占到了总时长的70%以上,这也是疫苗和药物最本质的差别。疫苗的目的是实现“治未病”,而这,通常意味着更为严苛的责任。

以每年“流窜”到人间的流感病毒为例。虽然它每年都在固定的时节“如约而至”,但流感对人类所能造成的杀伤力依然捉摸不透。在流感疫苗研发出来之前,疫情的结束均以大量触目惊心的死亡为代价。尤其是1918年的大流感,当年全球死亡人数高达5000万,是第一次世界大战死亡人数的3倍。


而今面对流感病毒,虽然没有根除手段,但也不必谈“病毒”色变。由流感病毒制成的疫苗,已然成为所有免疫手段中的“王牌”。

它的工作机制是先模拟未来的微生物入侵,让身体做好准备,预备好武器,等真正的危险来临之际,身体可以迅速做出反应并反击。通俗的说,就是人为安全可控地让健康人接触不致病的抗原,产生抗体和免疫记忆,从而预防疾病。


这也牵扯到疫苗生产最关键的开始步骤,找到合适的毒株。毒株得满足三个条件:既要让人产生抗体,又不会让人致病。与此同时,还必须生命力强大,能够大量繁殖。


归根到底,疫苗的接种需要惠及足够多的人群才有意义,如何大规模安全有效地工业化生产,尤其涉及到培养大量病毒的安全性,制药公司们得再三谨慎。更难的是,流感病毒每年都会以不同的模样,席卷南北半球一次。

在对各国流感监测数据进行分析后,每年2月末,世界卫生组织(WHO)会预测当年北半球流行的主要毒株(被选中做疫苗的病毒株),最终确定今年的流感预测毒株。


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如何在距离流感高发的秋冬季不足10个月内完成生产、运输、检验等一系列的流程?


“我们绝对不能等WHO公布毒株再生产,这样根本来不及,我们永远得抢时间。”赛诺菲巴斯德疫苗工厂厂长朱蓬说。疫苗生产有其不确定性,但产品有确定的上市日期,“跑在病毒肆虐之前”正是流感疫苗生产者的使命。

因而,朱蓬与其团队会采取“押宝”模式,采用公司总部流感专家预测的WHO可能公布的毒株,提前开始生产。至于万一“押”错了,朱蓬坦言,“那确实没办法,前期生产就会浪费。但这是目前可行的最为有效的运作方式。”

而“押宝”后开始的季节性流感疫苗的工业化生产,得从一颗鸡蛋说起。



02

世界上最珍贵的鸡蛋


流感疫苗生产的源头,也就是流感疫苗生产所需的原材料鸡胚蛋。这种简易、封闭、无菌的生物反应器产于一批用世界上最为严苛的方式养殖的母鸡。养鸡场所要做的就是,保证母鸡产下的是这个世界上“最干净”的鸡蛋。

这种培育病毒的方式由来已久,早在1930年初,美国的古德帕斯丘(Ernest Goodpasture)就提出了用鸡胚培育鸟痘病毒的想法。而这一切的逻辑自然是,先有鸡再有蛋,然后再用蛋去“培育”所需的病毒。

△ 位于广东省台山县的养鸡场

由于产下的鸡蛋是疫苗企业生产的原材料,管控极其严格——鸡群不能感染到任何特定的病菌、病毒(如滑液囊支原体,禽流感等),因而封闭式笼养是最佳的选择。为了保证笼养鸡的安全,人工光照、氧气含量、通风情况都需要得到精密的测算。

每批鸡蛋的订购得提前16天,而生产一批流感疫苗所需的13万颗鸡胚蛋,又必须得孵化到11天,太晚太早都会影响工艺效果。为了把控质量,动物科学家代耀每隔两周就得光顾一次这个偏远的养鸡场,过上一阵人烟稀少,鸦雀无声的日子。


代耀的工作目标十分明确,就是要让鸡在指定时间内下出质量上乘的鸡蛋,经过层层筛选、剔除,按时运出符合疫苗生产质量标准的13万枚鸡胚蛋,直达疫苗工厂。

因此在保证鸡群健康的同时,最理想的状态是,所有母鸡下的蛋都是一模一样的大小,但这显然不是代耀所能控制的。因而,每天送至孵化中心的9至10万枚受精种蛋中有30%至50%会被剔除淘汰,仅保留5至6万枚入冷库储存。

来到孵化中心——一个代替母鸡孵化,更稳定靠谱的地方,胚胎不断吸收蛋内的营养,鸡蛋的重量在慢慢变轻,生命在孕育。


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在这批符合疫苗生产标准的胚蛋运往生产工厂之时,接力赛就开始了。


凌晨时分,24架承载着13万枚鸡胚蛋的蛋架车会装载入一辆有恒温控制的大货车。司机连夜从广东省台山县一路开往深圳,于7点之前准时到达。

所有鸡胚蛋必须当天用于生产,运输延误则意味着13万鸡蛋将全部报废。接收完鸡胚蛋,流感裂解疫苗单价原液第一天的生产就这样开始了。


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如何确认过了7小时的路程,这些鸡蛋依然完好如初? 灯检是必须的一个步骤。


鸡胚蛋稍大的那头朝上,工作人员俯视鸡蛋,若一个直径大约3cm的圆出现了,那么说明该枚鸡胚蛋的气室(鸡胚发育过程中气体交换的位置)朝上,符合正确接种的方向。

△ 工作人员开始对抽取的鸡蛋进行灯检检查。

灯检必须在一个黑暗的房间里进行,只有一束光源打在鸡胚蛋上。

其次,活体胚蛋在光线照射下会呈现出清晰的血管分布,而宿主的存活则是病毒赖以生存、自我增殖的必要条件。最后通过灯检识别细微裂痕,因为有裂痕可能会导致有微生物的存在,这样的“残次品”将被淘汰。

“好的故事,是生命的一个馈赠”


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灯检完毕后,疫苗生产的关键一步正式启动:将流感病毒稀释液注射到胚蛋里,也叫做胚蛋接种。


一个蛋托可满载36枚鸡胚蛋,工作人员必须再次确保所有鸡胚蛋在接种时气室朝上,“我们接种的部位是打到胚蛋气室的中央,让病毒液进入到尿囊腔,流感病毒在尿囊腔中容易增殖。”

这一环节的负责人杨雪雪说,此处有专门进行胚蛋接种的机器,以每个进程注射72枚胚蛋的速度流水线进行着。如果鸡胚蛋放歪了,病毒接种时的接种针就可能会打到鸡胚蛋内部的鸡胚或者血管上,导致出血。鸡胚可能会因此而死亡,这枚鸡胚蛋也就报废了。



03

抢时间最好的方式是“一次做对”

11天,22个步骤,13万胚蛋的拣选与淘汰,这便是流感裂解疫苗单价原液生产的整个工艺。


从鸡胚蛋的接收到病毒接种完毕的背后,是所有人6个小时的连续工作,因为胚蛋每时每刻它都在发育。确保鸡胚蛋发育程度统一,才能保证接种效果的均一性,而这样的严苛把控环环相扣,差之毫厘则失之千里。

接种完病毒的胚蛋被送入孵化中心等待病毒增殖。2~3天后,所有载着流感病毒的胚蛋会被再次运到生产线上。机器会把鸡胚蛋有气室的上方切开,由专业人员来依次检查,病毒是否在增殖环节顺利与小鸡崽共存了。


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符合质量标准的鸡胚蛋中的尿囊液将会被提取并澄清和浓缩,然后送入下一环节,也就是流感疫苗生产的下游:纯化、裂解灭活与最终过滤。


而这个培养出来再杀死的环节,就是灭活——在保证流感病毒失去繁殖能力的同时保留它的免疫原性,确保疫苗产品的安全。

通过使用“裂解剂”加入到纯化后的尿囊液以破坏病毒的结构,再加入灭活剂。随之开始46小时的持续动态搅拌,需要工作人员轮班、持续地进行监测和取样,以备后期进行严密的监测和检验,灭活这一环节也就顺利完成。


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每一个环环相扣的环节,都需要经过一个关卡:质量保障和质量控制。


这是整个疫苗生产过程中最花时间,也是最无法“抢时间”的环节,70%的生产时间花在了质量控制上。每个批次的产品都会进行多种检测,从原材料到成品,每一批大概需要的检验项目高达600多项。


赛诺菲巴斯德疫苗工厂负责人朱蓬是个有20多年经验的疫苗人。她毫不掩饰对疫苗生产的自豪感和使命感,加入这个行业的入职培训时,培训专家说的话让我记忆犹新。


他说疫苗行业是整个全球制造业的贵族行业。首先因为疫苗与药物不同,它是预防疾病的,是注射在健康儿童和成人身上,所以它的安全性和有效性是最高规格的。再则疫苗是生物制品,它是活的,所以生产疫苗不像生产口香糖、奶粉,甚至不像其他的化学药品,固定的配方肯定做出来固定的东西。


疫苗生产从工艺验证、厂房设施到质量管理体系都是制造业中最高要求的。为了保障疫苗的质量和安全性,时间再紧,质量控制也是一步不能省的。 

而保证一次做对,是抢时间的最好方式!在工艺及硬件设计合理的前提下,质量是生产出来的,不是检验出来的,万一哪一个指标不合格,产品报废了,不仅浪费13万颗蛋,而且还要再补一批,时间根本等不起。


这个等不起,与流感病毒的变异程度极高有关——季节性流感每年都会席卷一次,每年流行的毒株都不一样,因而生产出来的流感疫苗必须抢于病毒肆虐之前提供给人们。时至今日,《柳叶刀·公共卫生》上发表的研究显示,由于统计口径等原因,中国的流感相关死亡数据可能低估了实际情况。研究指出,在2010-2011至2014-2015年流感季,全国平均每年有8.81万例流感相关呼吸系统疾病超额死亡,占呼吸系统疾病死亡的8.2%。


对世界各地的科学家来说,如何“一劳永逸”地与流感病毒相安无事是他们的奋斗目标,即寻求打一针就给特定的易感人群起到保护作用的可能。这也是研究通用性流感疫苗的起点,只是这项研究一直都没有突破性的进展。迄今,各国官方公布的有效防控流感对策依然是:每年定时接种流感疫苗。

因而,接种季节性流感疫苗是目前已知的唯一有效方法。2020年的4月25日是第34个“全国儿童预防接种日”,阻止流感蔓延的“解药”则将在今年夏季如期上市。

 接种疫苗,

 每个人通过保护自己的方式,

进而保护他人。

在这部传染病与人共存的历史之中,

我们每个人都有

推动、改变历史的能力。



(部分图片来自赛诺菲巴斯德)


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作者:严岩

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